Signalwege von Interleukin-6
Signalübertragung über membrangebundene und lösliche IL-6-Rezeptoren
Interleukin-6 (IL-6) wirkt über membrangebundene und lösliche IL-6-Rezeptoren.
Eine erhöhte Konzentration von Interleukin-6 (IL-6) nimmt eine Schlüsselfunktion bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis ein. Über zwei verschiedene Signalwege kann der Botenstoff IL-6 Entzündungsreaktionen des Körpers aktivieren:¹,²
- IL-6-Signalübertragung an der Zellmembran: Bei der klassischen Signalübertragung (Cis-Signalweg) bindet IL-6 an den membrangebundenen Rezeptor (mIL-6-R), der nur von bestimmten Zellen exprimiert wird (z. B. Hepatozyten und hämatopoetische Zellen). Die Assoziierung des Zytokin-Rezeptor-Komplexes mit zwei signalübertragenden gp130-Transmembranproteinen aktiviert eine intrazelluläre Signalkaskade unter Beteiligung von Januskinasen (JAKs) und STAT-Proteinen (STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription).
- Trans-Signalübertragung über den löslichen IL-6-Rezeptor: Dementgegen erfolgt die Trans-Signalübertragung über die lösliche Form des IL-6-Rezeptors (sIL-6-R), die sich sowohl im Serum als auch in der Synovialflüssigkeit findet. Auch der Komplex aus IL-6 und sIL-6-R bindet an das ubiquitär exprimierte Transmembranprotein gp130 und aktiviert so die JAK-STAT-Signalkaskade in der Zelle.
IL-6-Übertragung an der Zellmembran (modifiziert nach 1)
Therapie der rheumatoiden Arthritis
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Welche Rolle spielt die Trans-Signalübertragung durch IL-6 bei der RA?
Die Trans-Signalübertragung erhöht die Vielfalt an Zellen, an denen IL-6 seine Wirkung entfalten kann. Der Grund hierfür ist das Transmembranprotein gp130, das sich auf nahezu allen Körperzellen findet. Durch die Bildung eines funktionellen Rezeptormoleküls aus gp130 und löslichem IL-6-Rezeptor können über diesen Signalweg auch Körperzellen auf IL-6 ansprechen, die den membrangebundenen IL-6-Rezeptor nicht exprimieren.²
- Ein Beispiel hierfür sind Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten, die unter anderem für Gelenkschädigungen bei rheumatoider Arthritis verantwortlich sind.²
- Eine wichtige Rolle spielt die Trans-Signalübertragung bei der rheumatoiden Arthritis auch für die Transition von der akuten zur chronischen Entzündung, die durch eine Verschiebung von der Neutrophilen- zur Monozyten-Infiltration an der Entzündungsstelle charakterisiert wird.²
Im Gegensatz dazu entfalten die Zytokine TNF-alpha bzw. IL-1 ihre Wirkung nur an Zellen, die ihre jeweiligen membrangebundenen Rezeptoren exprimieren. Lösliche TNF-alpha- bzw. IL-1-Rezeptoren wirken antagonistisch, indem sie diese Zytokine binden und so die Signaltransduktion blockieren.¹,³
Intrazelluläre JAK-STAT-Übertragung
Die physiologische Wirkung von Zytokinen wird in ihren Zielzellen durch die Bindung an spezifische Zytokin-Rezeptoren vermittelt, die sich verschiedenen Rezeptorfamilien zuordnen lassen. IL-6-Rezeptoren gehören zu einer Untergruppe von Tyrosinkinase-assoziierten Rezeptoren, die den Signalweg über Januskinasen (JAKs) und STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription) nutzen.⁴ Mehr zur intrazellulären JAK-STAT-Übertragung
Zytokin-Signalübertragung an der Zellmembran über die Januskinasen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2; IL: Interleukin; GM-CSF: Granulozyten-Monozyten-Koloniestimulierender Faktor; EPO: Erythropoetin; TPO: Thrombopoetin; G-CSF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor; GH: Somatropin (Growth Hormone); LIF: Leukämie-hemmender Faktor; OSM: Oncostatin M; IFN: Interferon; JAK: Januskinase; TYK2: Tyrosinkinase 2. (modifiziert nach 4)
Literatur:
1. Rose-John S et al. J Leukoc Biol 2006; 80(2): 227–36.
2. Dayer JM, Choy E Rheumatology (Oxford) 2010; 49(1): 15–24.
3. Colmegna I et al. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 607–620.
4. Schwartz DM et al. Nat Rev Drug Discov 2017; 16(12): 843–862.