Interleukin-6 und rheumatoide Arthritis

IL-6 spielt eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der RA.

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Systemerkrankung, die durch ein komplexes Netzwerk von Zytokinen ausgelöst und vorangetrieben wird. Interleukin-6 (IL-6) ist eines der Zytokine, die am häufigsten im Serum und in der Synovialflüssigkeit der entzündeten Gelenke von RA-Patienten vorkommen. Die Spiegel an IL-6 und löslichem IL-6-Rezeptor in der Synovialflüssigkeit korrelieren signifikant mit der Schwere der Gelenkzerstörung.1

Unter normalen physiologischen Umständen übt IL-6 u. a. lebenswichtige proinflammatorische Funktionen als Reaktion auf Infektionen oder Verletzungen aus.1–3 Eine dauerhaft erhöhte IL-6-Konzentration hingegen kann pathologische Auswirkungen haben und gehört zu den Hauptauslösern für das dysfunktionale und chronisch entzündliche Milieu bei RA.3–5

Welche artikulären RA-Manifestationen werden durch IL-6 beeinflusst?

IL-6 spielt eine zentrale Rolle bei den artikulären Manifestationen der RA.1,6–8 Hier ist IL-6 zentral an der Mediation der chronischen Entzündung beteiligt und induziert unter anderem die Gelenk- und Knochenzerstörung über Pannusbildung und Osteoklastenaktivierung.1

Zusammenspiel von infiltrierenden Immunzellen, Synoviozyten und Endothelzellen im entzündeten Gelenk,
VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor; RANKL: Receptor Activator of NF-κB Ligand (modifiziert nach 1)

Die IL-6-Serumkonzentrationen sind am frühen Morgen am höchsten – zu dieser Zeit treten bei RA-Patienten am häufigsten Gelenkschmerzen und Gelenksteifigkeit (Morgensteifigkeit) sowie Funktionsbeeinträchtigungen auf.

  • Unter normalen Umständen sind die Spiegel von IL-6 gering. Basierend auf mehreren Untersuchungen zeigten sich Serumspiegel von 1–16 pg/ml IL-6 im Blutkreislauf gesunder Personen.29–34
  • Patienten mit RA jedoch haben Serum-IL-6-Spiegel von 5–200 pg/ml mit 100–1000-fach höheren Konzentrationen in der Synovialflüssigkeit.7,30,31,33,35–37
  • In Übereinstimmung damit ist IL-6 eines der am häufigsten vorkommenden Zytokine in Serum und Synovialflüssigkeit von RA-Patienten und korreliert sowohl mit Krankheitsaktivität als auch Gelenkzerstörung.1,7,38–40
  • Insbesondere am frühen Morgen zeigten sich bei RA-Patienten bezüglich der IL-6 Serumkonzentrationen Spitzenwerte im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen.41

Dauerhaft erhöhte IL-6-Konzentrationen halten eine chronische Synovitis aufrecht:*,1,9,10

  • Proinflammatorische Zellen und Mediatoren wie z. B. neutrophile Granulozyten, Makrophagen, Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS), T- und B-Zellen werden durch IL-6 in die Gelenke rekrutiert bzw. innerhalb der Gelenke aktiviert.8–9,17
  • Dies führt zu einer verstärkten Entzündung und letztendlich zu strukturellen Gelenkschäden.21

* basierend auf präklinischen und klinischen Daten und Ex-vivo-Daten.

IL-6-aktivierte Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS) spielen eine Schüsselrolle bei der chronischen Entzündung und der Gelenkzerstörung bei RA.24–27 

  • Der Knorpel wird durch die Aktivierung von FLS und Chondrozyten, die Cathepsine und Matrix-Metalloproteinasen exprimieren, abgebaut.18,21–24
  • IL-6 aktiviert und erhöht die Proliferation der FLS in der Synovialmembran.
  • Osteoklastengenese und Osteoklastenaktivität werden stimuliert und führen zu strukturellen Schädigungen durch Knochenresorption. Darüber hinaus existieren Hinweise, dass IL-6 und/oder der lösliche IL-6-Rezeptor (sIL-6-R) an der Regulierung von Osteoklasten-Vorläuferzellen im Knochenmark (hämatopoetische Stammzellen) vor und während der entzündlichen Arthritis beteiligt ist/sind.7,8,14,18–19

Welche systemischen RA-Manifestationen werden durch IL-6 beeinflusst?

Neben der zentralen Rolle im entzündeten Gelenk ist IL-6 auf der systemischen Ebene unter anderem an der Akute-Phase-Reaktion, der Steuerung des Eisen- und Lipid-Stoffwechsels sowie der Regulierung der HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse) beteiligt.1,25,42 Aufgrund dessen können erhöhte IL-6 Konzentrationen nicht nur zu artikulären Manifestationen, sondern auch zu vielfältigen systemischen Symptomen führen.

Durch IL-6 vermittelte artikuläre und systemische RA-Manifestationen1,25,42

Eine erhöhte IL-6-Signaltransduktion kann die Homöostase zahlreicher physiologischer Prozesse stören.6,43,44

IL-6 besitzt durch seine Interaktion mit membrangebundenen und löslichen Rezeptoren eine hohe biologische Aktivität und kann mit einer Vielzahl an Zell- und Gewebstypen interagieren.3-5,41,44-48

Dazu gehören insbesondere:

  • Immunzellen
  • Synoviale Fibroblasten
  • Hämatopoetische Stammzellen
  • Hepatozyten
  • Adipozyten
  • Endothelzellen
  • Langerhans-Zellen

IL-6 trägt zur Zerstörung der Gelenke bei und wird mit den systemischen Manifestationen der RA in Verbindung gebracht.25,41,49

Erhöhte IL-6-Konzentrationen wirken auf verschiedene physiologische Prozesse und können dadurch u. a. zu Müdigkeit, Anämie, Osteoporose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen.25,41,46

Einfluss auf die Psyche:

  • Fatigue25
  • Depressionen, depressive Verstimmungen25

Anämie:

  • Beeinflussung des Eisenstoffwechsels durch Induktion von Hepcidin25
  • Erhöhte Hepcidin-Spiegel sind – gerade bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen –eine potenzielle Ursache für Anämie25

Osteoporose, Osteopenie:

  • Osteoklastenaktivierung25
  • Allgemeiner Knochendichteverlust14

Erhöhung der Akute-Phase-Proteine:

  • Systemische Entzündung durch Wirkung auf die Leber, die zu einer Erhöhung von C-reaktivem Protein (CRP) und Serum-Amyloid-A (SAA) führt25

Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko:

  • CRP-Erhöhung – was mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert ist1
  • Beeinflussung der vaskulären endothelialen Dysfunktion1,51

Metabolisches Ungleichgewicht:

  • Interaktionen mit dem Fettgewebe47,48
  • Einfluss auf den LDL (low density lipoprotein)-Metabolimsus50

Einfluss auf das Immunsystem:

  • Autoantikörperbildung1
  • Dysregulation der T- und B-Zellen1,14,16

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